Analisi genomica e post-genomica del cromosoma 21 nella Sindrome di Down

Il progetto in corso

La sindrome di Down è la più comune anomalia genetica nell'uomo. Attualmente, stiamo conducendo in Italia uno dei più ampi studi clinici-sperimentali mai realizzati su questa sindrome, con l'obiettivo di sviluppare una cura per la disabilità intellettiva causata dalla trisomia del cromosoma 21. Lo studio coinvolge 280 bambini e bambine con trisomia 21, di età compresa tra i 3 e i 16 anni, e i suoi risultati hanno portato alla proposta di una sperimentazione clinica con farmaco a livello nazionale, la cui domanda di approvazione è in preparazione.

Cosa vogliamo raggiungere

L'attivazione di una sperimentazione clinica per la terapia della disabilità intellettiva nelle persone con sindrome di Down.

Gli obiettivi della ricerca:

• Identificare e caratterizzare nuovi geni localizzati nella regione critica per la sindrome di Down sul cromosoma 21 umano, utilizzando tecnologie avanzate come il sistema CRISPR/Cas9.
• Analizzare sistematicamente il lavoro scientifico di Jérôme Lejeune, scopritore della trisomia 21, per proporre nuove sperimentazioni cliniche che possano contribuire alla cura della disabilità intellettiva associata alla sindrome di Down.
• Esaminare la correlazione tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Down attraverso lo studio approfondito dei sintomi clinici, del trascrittoma e del metaboloma di individui con trisomia 21.

Cosa possiamo fare insieme 

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Approfondimenti

La sindrome di Down è la più comune anomalia genetica umana, e comporta in particolare disabilità intellettiva, sebbene affettività e socialità siano perfettamente conservate, anzi è nota la capacità delle persone con sindrome di Down di suscitare intorno a sé un clima di intensità affettiva più grande del normale. Solo nel 1959 il Prof. Jérôme Lejeune (1926-1994), insieme alle persone con cui collaborava, identifica la causa della sindrome nella presenza all'interno delle cellule di tre copie del cromosoma 21 (trisomia 21), invece delle due normalmente presenti. L'incontro imprevisto con la storia e il pensiero scientifico del Prof. Lejeune, che credeva fermamente in un possibile intervento farmacologico per migliorare le abilità cognitive delle persone con trisomia 21, ci ha portato a lanciare nel 2014 un vasto studio sistematico della sindrome di Down mirato alla integrazione di dati clinici, cognitivi, e sperimentali.

Abbiamo così potuto sviluppare due intuizioni del Prof. Lejeune:

• In primo luogo, abbiamo verificato se tra i geni del cromosoma 21 vi fossero in effetti "molti innocenti e pochi colpevoli", suggerendo che in effetti la "regione critica" strettamente associata alla diagnosi di sindrome di Down corrisponda a meno di un millesimo dell’intero cromosoma 21 umano.
• In secondo luogo, in accordo con l'ipotesi che la disabilità intellettiva sia essenzialmente conseguente ad uno squilibrio del metabolismo, abbiamo dimostrato che nel plasma sanguigno di bambini e bambine con sindrome di Down vi sono specifiche alterazioni metaboliche. Si apre così la prospettiva di poter agire su basi razionali per il ripristino di un equilibrio metabolico importante per le funzioni cognitive: stiamo progettando una sperimentazione clinica a questo riguardo, per somministrare una forma particolare di acido folico.

Cosa abbiamo già fatto

• Nel 2016 è stato pubblicato sulla rivista Human Molecular Genetics il nostro articolo sulla "regione critica" per la sindrome di Down. Lo studio suggerisce che la regione critica responsabile dei sintomi principali della sindrome di Down corrisponda a meno di un millesimo dell’intero cromosoma 21 umano, un nuovo concetto confermato da altri dati pubblicati nel 2019 e nel 2022.
• Nel 2018 è stato pubblicato sulla rivista Scientific Reports un nostro articolo sul Metaboloma nella sindrome di Down, che riporta alterazioni del metabolismo riconducibili alla trisomia 21, ulteriormente analizzate nel nuovo articolo del 2020 pubblicato sulla stessa rivista. Abbiamo anche ripreso gli studi del Prof. Lejeune sull'importanza del ciclo dei monocarboni e del ciclo del folato nella trisomia 21, dimostrando nel 2021 specifiche relazioni tra il ciclo dei monocarboni e le abilità cognitive nei bambini e bambine con sindrome di Down.
• Nel Dicembre 2022, abbiamo dimostrato che le alterazioni del metabolismo dell'acido folico sono correlate al numero di cromosomi 21, suggerendo che il cromosoma 21 in più sia responsabile della riscontrata carenza di acido tetraidrofolico. Basandoci su questi dati vogliamo proporre una sperimentazione clinica per verificare gli effetti del riequilibrio dei folati sullo sviluppo psicomotorio e sulla disabilità intellettiva dei bambini e bambine con trisomia 21.
• Abbiamo scritto su invito il capitolo sulla genetica e genomica della sindrome di Down in un nuovo libro internazionale dedicato alla sindrome, riepilogando il lavoro svolto dal Prof. Lejeune in merito, ed esponendo i nostri principali risultati. Questi risultati aprono la strada alla ricerca nella "regione critica" di geni associati a specifiche anomalie metaboliche osservate nella sindrome di Down, la cui funzione potrebbe diventare il bersaglio di una terapia mirata.
• Un servizio televisivo sul nostro studio (RAI - TGR Leonardo del 21/03/2018) è visualizzabile in questa pagina.